法莫替丁注射液是一个处方药，主要成份是法莫替丁。其化学名称为：3-[[[2-[（二氨基亚甲基）氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰基丙脒。

第二节 法莫替丁注射液产品特点

 

 

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠溶液（取庚烷磺酸钠2.0g加水900ml溶解后，用冰醋酸调节pH值为3.9，加水至1000ml）-乙腈-甲醇（25：6：1）为流动相；检测波长为254nm.理论板数按法莫替丁峰计算不低于1400.

 

测定法：精密量取本品2ml，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，并用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml于20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。精密量取20μl注入色谱仪，记录色谱图；另取法莫替丁对照品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。略……

 

一、2010年国内法莫替丁注射液行业市场概况

    2、产量变化情况

2003-2010年国内法莫替丁注射液产值及同比增长图

 

    二、法莫替丁注射液行业发展历程

 

H2受体拮抗剂是20世纪70年代开发的一类治疗消化性溃疡药。其临床治疗机理突破了传统模式，被誉为消化性溃疡治疗的一个里程碑。它的上市使得消化性溃疡的并发症明显下降，大量患者免除了手术治疗。临床治疗领域的突破开创了一个巨大的市场空间，该类药物也在世界医药市场上创造出一个个销售奇迹。

 

1976年首先上市的西咪替丁市场销售额连年大幅上升，多年位居世界药品销售排行榜前列，1986年销售额突破10亿美元大关，一跃成为世界头号畅销药，并连续10年保持世界销售额第一的位置，最高年销售额达37.8亿美元，至今累计销售额已超过30亿美元。

 

法莫替丁是第三代H2受体拮抗剂，由日本山之内公司研制开发，1985年首先在日本上市，商品名Gaslco。1986年美国默克公司获准生产，现在法莫西丁已在全球上百个国家和地区上市。法莫替丁虽然是第三代H2受体拮抗剂，但它上市以后由于受到雷尼替丁市场热销的影响，增长速度及轰动效应都不如雷尼替丁。但它在世界市场上的销售额在逐年上升，1987年销售额达1亿美元，1988年达5亿美元，1992年突破10亿美元，1993年达12.6亿美元，后来销售额稳定在10亿美元。1996年法莫替丁在世界前50位畅销药中排名第21位，2000年在世界销售药物前200位中位居第44位，居同类药物第1，高于雷尼替丁（第50位）。2002年法莫替丁在美国销售额领先的前100位通用名药物中列第59位。

 

我国于1989年批准法莫替丁进口产品上市，1990年我国企业研制成功国产法莫替丁。后来，全国有多家企业涉足法莫替丁的生产，主要生产企业有青岛制药厂、上药六厂、西南合成制药厂，辽源制药厂、南京制药厂、温州制药厂等。20世纪90年代初，全国产量很少，年产量不到1吨。以后，法莫替丁在我国市场上的销售业绩平平。另外，日本山之内公司也积极开拓我国市场，除了取得法莫替丁的进口许可证外，还在沈阳、桂林等地合资办厂，用进口原料生产制剂在我国销售。沈阳山之内公司生产的"高舒达"品牌的法莫替丁片剂和注射剂，多年来市场开发较好。而我国企业生产的法莫替丁由于推广不力，市场销售平淡。有的企业后来停止了法莫替丁的生产。

 

近年来，法莫替丁在我国市场上的销售开始走强。首先是原料药，20世纪90年代，法莫替丁年产量一直维持在4-5吨，近年来，年产量达50-60吨。其次，法莫替丁片剂、注射剂等制剂产品的市场销售额也开始稳步提高，特别是进入本世纪以来，增长势头明显。据统计，在南京地区22家医院（其中三级医院13家，二级医院9家）抗酸药及治疗消化溃疡药用药金额和用药数量中，1996年法莫替丁用药金额和用药数量中，1996年法莫替丁用药金额为42.45万元，1998年为81.45万元，2000年为120.98万元，2001年为244.98万元，2002年为271.40万元。在27种统计的药品中2002年列第二位，仅次于奥美拉唑。

 

目前，H2受体拮抗剂类药物在我国消化溃疡药市场上已占有近30%的份额，国内有几十家药厂生产、主要品种有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、枸橼酸雷尼替丁等。近几年，从市场整体趋势看，替丁类药物市场销售在不断上升，而法莫替丁市场走势明显强于其它品种，现已成为替丁类药物的领头羊。

 

据长江流域六大城市（上海、南京、杭州、武汉、重庆、成都）医院1999-2001年三年医院用药情况分析，在替丁类药物中法莫替丁和西咪替丁占有一定的优势。六大城市中法莫替丁在南京、武汉、重庆、成都四大城市的市场份额排列第一，在上海、杭州排列第二。但从三年用药趋势分析看，西咪替丁逐年下降（除重庆），而法莫替丁逐年上升。

 

 

一、产业政策

 

2、相关政策

 

2001年实行了新修订的《药品管理法》的第三部。第一部是1978年的《药政管理条例》，这是国务院行政法规层次。第二次是1985年开始实行的《药品管理法》，第三部就是2001年正式颁布的《药品管理法》。

 

2、医药工业“十二五”规划

 

规划明确，“十二五”期间，产业规模稳步增长，工业总产值目标年均增长20%以上，到2015年，全国医药工业总产值将达到3万亿元。

 

 到2015年，全国销售收入居前100位的企业将占到全行业销售收入的40%以上，而在基本药物领域，将保证主要品种的前20家生产企业所占市场份额达到80%以上，此外，“十二五”期间将有20个自主创新药物投入市场，有8个以上新药在欧、日、美开展临床研究。

 

为提高基本药物生产水平与供应保障能力，将鼓励发展生产厂家少、潜在需求大和依赖进口的品种，并将推动兼并重组，促进基本药物生产向优势企业集中，显著提高规模经济水平和产业集中度。

 

医药工业“十二五”规划将以产品结构、技术结构、组织结构、区域结构和出口结构等五大结构调整，来加快医药行业集中度的提升，形成一批具有国际竞争力和对行业发展有较强带动作用的大型企业集团，并支持中小企业向"专、精、特、新"方向发展。

 

医药工业“十二五”规划将坚持五大方针：坚持发挥市场机制作用与加强政策引导相结合；坚持开发新品种与提升产业技术水平相结合；坚持满足国内市场需求与国际化发展相结合；坚持加快产业发展与提高产品质量相结合；坚持节能减排与可持续发展相结合。

 

二、技术壁垒

 

法莫替丁注射液首先为日本所研制，我国到上世纪80年代末才开始引进法莫替丁产品，该产品的技术要求高，进入该行业必须满足该产品相关的质量标准，技术壁垒较高。略……

       

 

 法莫替丁注射液由中南大学湘雅二医院药学部和衡阳恒生制药有限公司研制提供样品批号为20090810、20090905、20090906、20090907， 规格：2ml：20mg。法莫替丁对照品：由中国药品生物制品检定所提供，含量为99.9%，法莫替丁注射液市售对比品：上海信谊金朱药业有限公司生产提供，商品名：信法丁，批号：090701，规格：2ml20mg，乙腈和甲醇为色谱纯；其他试剂均为分析纯。

 

处方工艺优化在确定本研制的法莫替丁注射液规格为2ml：20mg的基础上，对本品的处方工艺进行优化。

 

1、考察活性炭对法莫替丁的吸附

 

称取法莫替丁25.0g和门冬氨酸10.0g，加注射用水6080使之溶解，调pH值至5.5补加注射用水，均分成5份，分别加入0、0.03%、0.05%、0.10%、0.20%药用炭，封口。煮沸15min后，抽滤、精滤、灌封、115热压灭菌30min即得。以活性炭对法莫替丁的吸附以及对制剂热原检查等为指标进行考察。结果表明：加入配液总量0.05%的药用炭，加热煮沸15min最佳。

 

2、灭菌条件的选择

 

称取法莫替丁25.0g和门冬氨酸10.0g，加注射用水60~80℃使之溶解，调pH值至5.5，然后按配制总量加入0.05%药用炭即1.25g，加热煮沸15min，抽滤，加注射用水至2500ml。精滤、灌封、取其中50支不灭菌，剩余的样品等分成3份，其中一份于121℃热压灭菌20min，一份于115℃热压灭菌30min，一份于100℃流通蒸汽灭菌45min，即得结果表明热压灭菌115℃，30min最佳。

 

3、确定药液值范围

 

 称取法莫替丁10.0g和门冬氨酸4.0g,各5份，分别加入注射用水60~80℃约900ml中，搅拌使溶，调节药液pH值至4.0、4.5、5.0、5.5、6.0，加入0.05%药用炭，煮沸15min抽滤脱炭，加注射用水至1000ml检查合格后，精滤、灌封于2ml安瓿中，115℃热压灭菌30min即得。结果表明本品pH值范围制订为4.5~6.0生产中一般控制，pH值在5.5左右。

 

 

1、动态粉粒蒸汽灭菌设备的特点

 

动态粉粒压力蒸汽灭菌器采用管道式连续输送密封湿热蒸汽灭菌技术，能满足制药工业、食品工业中能耐短时间湿热蒸汽作用于粉状和粒状物品的连续高效、快速灭菌的需要。以张家港市神农药机研制的DT系列动态粉粒压力蒸汽灭菌器为例，其特点：（1）粉粒状灭菌物进出灭菌室和整个输运过程在密封的管道内连续进行，不会产生二次污染。（2）灭菌物的输送用压缩空气风力来进行，结构简单，安全可靠。（3）灭菌后的灭菌物可后接干燥、粉碎和分离设备，衔接方便，节省能源。（4）超高温150℃，快速短时间≤60s的快速高效灭菌，生产效率高，对灭菌物的品质影响小。（5）自动计算机程序控制和记录，准确可靠。（6）自动在线清洗管道系统，洁净卫生。

 

 2、专业化特殊需要的湿热灭菌设备

 

制药行业中大输液产品是量大面广的产品，产品的灭菌工艺高质量、高效率是厂家普遍的要求。近几年来，大输液产品的湿热蒸汽灭菌走过了重力灭菌、快速冷却灭菌、水浴式灭菌、旋转式灭菌等诸多过程，这些灭菌方法都是间断式灭菌。

 

采用连续流水线生产方法是大输液产品湿热蒸汽灭菌的一种发展。连续生产、每个包装并不断地转动和翻滚，是克服大输液产品热敏性、提高热交换能力、保证灭菌物受热的均匀与缩短灭菌总周期的有效措施，从而获得高效的生产能力。同时，也是目前大输液产品湿热蒸汽灭菌设备的发展方向。

 

 

1、专业化特殊需要的湿热灭菌设备发展趋势

 

为适应专业化特殊产品的生产要求，许多灭菌设备的生产企业将通用性产品转变为生产各种专业化湿热蒸汽灭菌设备。目前，市场上已有的专业化设备有中成药灭菌柜、旋转式灭菌柜、安瓿灭菌柜、纯蒸汽洁净灭菌柜等产品，都是为满足各种灭菌物品的特殊的生产工艺而设计的产品。随着各种生产工艺，特别是药品生产企业与国际接轨，要求灭菌产品的设计与灭菌工艺相结合，必然会有更多新颖的专用湿热蒸汽灭菌设备随之产生，湿热蒸汽灭菌设备面向生产企业的专业化设计是发展的必然趋势。

 

 2、湿热蒸汽灭菌设备向低温化方向发展

 

随着药品工业的发展，越来越多的不耐高温湿热蒸汽的物品需要灭菌处理。若采用现有的一些灭菌方法，不是成本高就是对环境或灭菌物品造成各种各样的不利影响。湿热蒸汽灭菌是最理想的安全环保型灭菌方法，但较高的灭菌温度（115～134℃）阻碍了它在低温灭菌方面的应用。通过多年来从事灭菌设备工作者的努力，目前在低温湿热蒸汽灭菌技术方面有了很大的突破，已研制出几种较为理想的适用于低温灭菌的产品，也随着近来绿色有机食品的发展，蒸汽灭菌的低温类灭菌设备倍受人们的青睐。

 

1）湿热蒸汽与净化的压缩空气混合的低温灭菌设备

 

湿热蒸汽与净化压缩空气混合的低温灭菌设备就是先使湿热低温蒸汽进入灭菌室内加热灭菌物品，达到灭菌温度后用净化的压缩空气与蒸汽轮流进入灭菌室，当灭菌室温度高时，关闭蒸汽，进入压缩空气使灭菌室降温的同时排除一部分。灭菌室内蒸汽和压缩空气混合的气体使灭菌室内的压力保持相对平衡，灭菌温度达到稳定。被灭菌的物品在这种混合气体环境中进行灭菌处理。灭菌完成，关闭蒸汽进入阀，打开压缩空气阀使净化灭菌的压缩空气进入灭菌室。同时，打开排气阀排除灭菌室内有一定温度的混合气体，使灭菌物品冷却到所要求的温度。

 

这种低温灭菌设备最大的优点在于，两种混合介质湿热蒸汽和净化后压缩空气都是无毒无害的气体，对灭菌物和排放环境均不会产生污染，十分安全卫生。

 

2）湿热蒸汽及灭菌剂混合的低温灭菌设备

 

湿热蒸汽及灭菌剂混合的低温灭菌设备是一种很有发展前途的产品，其混合物的灭菌剂可以是甲醛、乙醇、过氯乙酸、环氯乙烷等。在现有灭菌设备中，往往把蒸汽作为加热的工作介质，甚至不直接进入灭菌室。例如，现有大部甲醛和环氯烷灭菌设备，都是把蒸汽作加热能源来设计，实际上湿热蒸汽是一种良好的“灭菌剂”，把蒸汽湿热灭菌作用与灭菌剂的烷基化、氯化等作用相结合后协同灭菌，提高了灭菌效果和可靠性。根据灭菌物品的不同要求，设计出不同湿热蒸汽和灭菌剂相结合的混合式或低温灭菌设备也是一种发展趋势。略……

 

日本山之内（Yamanonchi）制药公司的WOWTAB技术为口腔速溶技术，可提供快速、方便的给药方式，不需水即可在10秒内于口腔内迅速溶解，特别适于老人、小儿及口服普通片剂和胶囊剂等固体制剂有因难的病人，也适于野外作业等一时找不到水的病人服用。在日本，已有9个WOWTAB制剂上市，包括用于消化道溃疡的法莫替丁（famotidine，GastetOD，1997年首次于日本上市）和止吐药雷莫司琼（ramosetron，NaseaOD，1998年于日本上市）。

 

 

《中国药典》2005年版二部收载的法莫替丁原料药中的有关物质采用薄层色谱法进行测定，制剂中的有关物质未进行控制，为确保用药安全有效，参考相关文献资料，采用高效液相色谱法对法莫替丁注射液中的有关物质和含量进行研究考查。法莫替丁注射液3批样品和市售对比品的有关物质均在2%内。本制剂中杂质的来源主要为原料中带入，生产配制过程中带入及降解产物，目前美国、英国、日本、中国的药典均对法莫替丁原料中有关物质的检测做了规定，我国药典中规定有关物质的限量为<2%，但对法莫替丁各种制剂中有关物质的检测未做规定。考虑到本制剂为静脉给药，同时法莫替丁对光，热可能不稳定，储存中可能会导致有关物质含量的增加，为了严格控制本制剂的质量，确保临床用药安全有效。建议法莫替丁注射液质量标准中增订有关物质检查项，规定本制剂中有关物质的限度以自身对照法计算，有关物质不得过2.0%，高效液相色谱法测定本品含量，辅料不干扰样品的测定，线性、回收率、稳定性、精密度、重现性试验均满足分析测试要求，操作简便，能够有效地控制本品质量。略……